成 ９ ９月 ９日
名古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 門松健治 地域在宅医療学 老 科学 朴 麗梅 く い い 大学院生 名古屋大学未来社会創造機構 ビ 部門人 間 加齢特性 プ 成 憲武 い け 特任准教授 葛谷 雅文 く や さ 教授 名古屋大学大学院医学系研究科 環器内科学 柴 玲 し た い
特任准教授 室原 豊明 あ 教授 研究 実験動物
解析し 慢性情動 chronic psychological stress, CPS 血管新生 低下さ 機序 明 し した
CPS 心血管病 ·フ あ こ 広く知 い し し CPS
血管新生 悪化さ 分子 カ 明 っ い
本研究 ペプ ペプ ゼ-4 DPP4 ※ / カゴン様ペプ -1 GLP-1 軸
※2
役割 着目し 拘束 用い 解明 目指し した
拘束 負荷 状況下 血中 組織内 ペプ ペプ ゼ-4 活性
さ カゴン様ペプ -1 分解亢進 ポネ ン APN ※ 発現低下 起 こ こ 虚 血 骨 格 筋 び 血 管 組 織 い 炎 症 浸 潤 亢 進 p-AMPK※ -PPRA-γ／PGC-1α※ 経路活性化 抑制さ 虚血下肢血流回 毛細血管密度 低 下 大動脈老化 血管内皮 来血管管腔形成 低下 骨髄 来内皮前駆細胞
※
動 員 び 機能 全惹起 明 した こ 変化 DPP4 遺伝子欠損/薬 理学的抑制あ い GLP-1 投 改善し した APN遺伝子欠損
そ 効果 抹殺さ した
本研究結果 慢性 伴う血管老化 び血管再生能低下 明
情動 性心血管病発症 カ 解明 び予防法 開発 進
期待さ
本研究成果 Journal of the American Heart Association 2017 9月28日 電子版 掲載さ した
血管新生 機序 解明 治療応用
血管新生 機序 解明 治療応用
ン
○慢性情動 chronic psychological stress, CPS 血管老化 虚血性血管新生
及 影響 びそ 機序 関 ウ 拘束 用い 解明
た
○CPS 血管老化 虚血性血管新生 た
○CPS 血管老化 血管新生 子機構 -4
DPP4 活性増加 カ ン様 -1 GLP-1 解亢 こ
ネ ン APN 発現 び 泌 伴うAMPK-PPRA- PGC-1
経路活性化 深く関 こ 明 た
○DPP4遺伝子 損/阻害薬 anagliptin あ い GLP-1 容体作動薬 exenatide
CPS 増悪 血管老化 血管新生 著明 改善さ そ
効果 APN遺伝子 損 完全 抹殺さ た
○ 研究 血中 DPP4 GLP-1 APN 者 変化 こ CPS
存 こ 早期 知 入治療 行 性心血管病 予防·抑制
いう 感 こ 多い現代人 こそ 要 可能性 示さ
た
背
社会環境 変化 発展 伴い CPS 大 社会問題 い 血管 老化さ
大 因子 運動 足 適 食事 く知 い そ
中 制御 難い因子 あ 性血管老化 びそ 伴う心血管疾
患発症増悪 解明 現 医学 医療 い 早急 解決 望 要 課題
近年 ン ン ン様成長因子 発現 び 代謝異常
血管老化 た そ 伴う血管病発症悪化 関連性 報告さ い GLP-1 1983年 定さ た消化管 ン 消化管 入 た炭水化物 識 消化管粘膜
皮 泌さ 膵臓 細胞 ン ン 泌 近年 GLP-1やそ
容体作動薬 一酸化窒素 NO 抗炎症作用 心房性 ウ 利尿
降血 作用 び 心血管保護作用 多面的効果 こ 明 さ
あ 一方 DPP-4 ン ン 活化 行う酵素 細胞膜
可溶性 ン 質 血液中 存 い さ 糖尿病動物 け
DPP-4活性亢 組織内GLP-1 心筋障害 血管新生 証明さ い 生体内GLP-1 ン 合成 解 ン 破綻 び
活性化 減弱 血管老化 び血管病発症増悪 さ 関 明
た
研究成果
研究 ュ 型拘束 用い ウ C57BL6j 4時間
負荷 禁摂水 摂食 7回 4 間実施 た後 肢虚血 作成
群 非 群 ウ 内自由摂水 摂食 経時的 ン 集
比較 行い た そ 結果 群 非 群 比 体 皮 脂肪
び 内蔵脂肪 意 血中 組織内DPP-4活性 増加 反面 血 中GLP-1 脂肪組織 け APN発現 び 泌 意 た 虚血
肢血流回 毛細血管形成 著明 こ た 組織学的 解析
虚血組織 け 炎症性
※
浸潤亢 大動脈老化 び 動脈 ン 由来
血管新生 た 生化学 解析 虚血骨格筋 び 血管組織
い p-AMPK PPRA- PGC-1 血管内皮成長因子 VEGF ※ ュ ン (Sirtuin1)※ ン ン 容体基質1 IRS-1 ※ び ン
GLUT-4 ※ 蛋白/遺伝子発現 CPS群 意 減少 こ 明
た た CD31抗体 内皮細胞 表面 カ 知 い c-Kit抗体 様々
体性幹細胞 表面 カ 用いた 解析
※
行 た こ CD31+/c-Kit+内皮前駆細胞 数 骨髄 梢血 い い こ 明
た さ 内皮前駆細胞 解析 た こ 細胞機能 運動能 浸潤能 増殖能
び管腔形成能 亢 た そこ 生体内
GLP-1 ン 合成· 解 ン 破綻 び 活性化 減弱 た 血管
老化 び血管病発症·増悪 さ い いう仮説 た 入実
験 行い た
実験 記 負荷4 間 肢虚血 作成 た後
溶媒群 Stress群 蒸留水200μL/回 DPP4阻害剤 anagliptin 用 群 S-DL 群 30mg/kg/d 経口投 DPP4 阻害剤高用 群 S-DH 群 60mg/kg/d経口投 3群 け 肢血流変化 測定 骨格筋 血液
骨髄 集 生化学 び 組織学検討 行い た そ 結果 S-DL 群 S-DH 群 ウ 血漿GLP-1 脂肪組織 け APN発現 び 泌 意 改善
た こ 伴い 両治療群虚血骨格筋組織 大動脈組織 い 炎症性細胞浸潤 記 蛋 白 遺 伝 子 発 現 意 改 善 示 た 骨 髄 び 梢 血 CD31+/c-Kit+内皮前駆細胞数 機能 全 い 改善 確 さ た そ 結果 血
管老化 び血管新生 著明 改善 た
DPP4遺伝子 損 ッ F344/DuCrj 生型 ッ F344/Jcl 拘束 負荷 4 間 肢虚血 作成 両群 比較 た こ DPP4 遺伝子 損 ッ
い DPP4阻害剤治療 様 血管保護効果 示さ た
さ 負荷 肢虚血 作成 た ウ GLP-1 容体作動薬 あ
エ 5μg/kg/d, 2 回/日 投 た こ 脂肪組織 け APN 発現 び 泌 意 改善 示 た そ 結果 虚血骨格筋 大血管 い 記 蛋 白 遺伝子発現 回 伴い 悪化 た血管老化 血管新生 け 改善
た
最後 DPP4阻害剤 入 血管保護効果 子 カ た APN遺伝
子 損 ウ APN−/− 用いた実験 行い た APN−/− い 非治療群 比 較 anagliptin投 群 慢性 たp-AMPK PPRA- び PGC-1 蛋白 骨髄CD31+/c-Kit+胞動員 機能 全 け 改善
た
慢性情動 血管老化 血管新生 関 感 こ
多い現代社会 い こそ 客観的 指標 存 早期 把握 こ
そ 関連 心血管病 糖尿病 高血 病 肥満や虚血性心血管病 予防 可能性 あ 考え
後 展開
研究結果 慢性情動 血管老化 血管新生 DPP-4 活性亢
GLP-1 解 APN発現 さ そ AMPK-PPRA- PGC-1 経路活性化 深く関 こ 証明さ た た DPP4 阻害薬あ
い GLP-1 容体作動薬 た APN 発現 改善さ
AMPK-PPRA- PGC-1 経路 活性化 血管老化 血管新再生 全 飛躍的
改善さ た 然防止や解消療法 加え 記 薬物療法 性血
管病 治療法 う いう新た 道筋 示唆さ た そ 研究成果 臨床実践
ッ 現代社会 け 健康増 貢献いた
用語説明
※ -4 dipeptidyl peptidase-4, DPP4
ン ン 活化 行う酵素 あ 細胞膜 可溶性 ン 質 血液
中 存 い
※ カ ン様 -1 glucagon-like protein-1GLP-1
GLP-1 1983年 定さ た消化管 ン 消化管 入 た炭水化物 識
消化管粘膜 皮 泌さ 膵臓 細胞 ン ン 泌 最近 GLP-1
やそ 容体作動薬 一酸化窒素 NO 抗炎症作用 心房性 ウ 利尿
降血 作用 び 心血管保護作用 多面的効果 こ 明
さ あ
※ ネ ン (adiponectin, APN)
ネ ン 脂肪細胞 泌さ ン 一種 炎症性 血管内膜肥厚
抑制 動脈硬化 抑制 こ 知 い ネ ン 骨格筋 肝臓
い 糖 込 や脂肪酸 燃焼 起こ 鍵 子 あ AMP 活性化
※ AMPK AMP-activated protein kinase AMP活性化 ン
AMPK 代謝 調節 関 肝臓 脂肪組織 骨格筋 い エネ ン
作用 い AMPK 細胞内 AMP/ATP比 増加 エネ 枯渇 活性化さ 糖や脂肪酸 込 や蛋白質合成 抑制
※ PGC-1 [peroxisome proliferator-activated receptor- PPAR- coactivator -1 ] PGC-1 肥満や IL-6やTNF- 炎症性 カ ン 筋肉や血管 組織 発現 抑制 PGC-1 流 血管新生関連遺伝子発現 制御 血管新生
関
※ 内皮前駆細胞
骨髄 存 内皮細胞 表面 カ あ CD31 幾 幹細胞 表面 カ あ c-Kit 発現 熟 内皮幹細胞 あ 必要 応 骨髄 ッ 環血液
動員さ 虚血部 ン 化 増殖 経 成熟内皮細胞 血管内皮修
や血管発生·血管新生 寄
※ 炎症性
動物 組織内 布 大形 状細胞 生体内 浸潤 た細菌 異物 捕
え 細胞内 消化 炎症物質 産生 組織炎症 惹起 そ 異物 抵抗 た 免疫情報 ン 球 伝え 多彩 機能 細胞 別 大食い細胞 貧食 細胞
※ Vascular endothelial growth factor (VEGF)
血管内皮細胞増殖因子 血管発生や血管新生MuSC 化 成熟 た筋原繊維 辺縁部 筋衛星細胞 satellite cell 存 い 骨格筋 再生能力 高い組織 あ 筋 衛星細胞 筋再生 大 役割 担 い 筋衛星細胞以外 独特 化能や特徴 持 た前駆細胞 存 骨格筋 恒常性維持 寄 い
※ ュ ン(Sirtuin1)
ュ ン遺伝子 長 遺伝子 た 長生 遺伝子 抗老化遺伝子 そ
活性化 生物 延び さ 肥満や老化細胞 い 発現
※ ン ン 容体基質1 insulin receptor substrate-1, IRS-1
ン ン 容体基質 いう ン ン ン ン 結合 ン
ン ン 活性化さ 他 ン 質 ン ン酸化
そ 場合 基質 ン 質 一 IRS-1 IRS-2 知 い
肥満 ン ン抵抗性発症や老化細胞 発現
※ ン glucose transporter-4, GLUT-4
ン ン 泌さ 段 細胞 内側 あ GLUT4 ン 質 細
胞 表面 移動 こ GLUT4 血液中 ウ糖 筋肉組織や脂肪細胞
送 届け 役割 た い ン GLUT1 GLUT4
存 肥満 ン ン抵抗性発症や老化細胞 い 発現
※ (flow cytometry)
微細 粒子 流体中 散さ そ 流体 細く流 個々
粒子 光学的 析 手法 こ た微粒子 蛍光物質 標識 光
生 た蛍光 検出 蛍光検出器 一 そ 以 備え い 装置 多い 方 法 幹細胞 始 様々 細胞集団解析 用い
研究 い
研究 日 学術振興会科学研究費補助金 課題番号15H04801 15H04802 支
援 け 行わ た
発表雑
Limei Piao, Guangxian Zhao, Enbo Zhu, Aiko Inoue, Rei Shibata, Yanna Lei. Lina Hu, Chenglin Yu, Guang Yang, Hongxian Wu, Wenhu Xu, Kenji Okumura, Noriyuki Ouchi, Toyoaki Murohara, Masafumi Kuzuya, Xian Wu Cheng.
Chronic psychological stress accelerates vascular senescence and impairs
ischemia-induced neovascularization: The role of dipeptidyl peptidase-4/glucagon-like peptide-1-adiponectin axis
Journal of the American Heart Association 2017年9 28日付 電子版 掲載 DOI https://doi.org/10.1161//JAHA.117.006421
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/American_H_20170929en.pdf
